TIL细胞疗法：从肿瘤深处的免疫火种到实体瘤治疗希望

一、前世：从偶然发现到理论奠基（1980s-2000s）

TIL 细胞疗法的诞生源于对肿瘤微环境的意外发现。1986 年，美国国家癌症研究院（NCI）的 Steven Rosenberg 团队首次在黑色素瘤组织中分离出一群浸润的淋巴细胞 —— 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这些细胞已在患者体内被肿瘤抗原激活，天然具备识别和杀伤癌细胞的能力。这一发现打破了当时 “肿瘤微环境无有效免疫细胞” 的认知，为疗法研发埋下种子；1988 年，Rosenberg 团队完成首例 TIL 疗法临床尝试：从患者肿瘤组织中提取 TIL，经体外 IL-2（白细胞介素 - 2）激活扩增后回输，配合 IL-2 注射维持活性，部分晚期黑色素瘤患者出现肿瘤缩小迹象。但早期技术存在致命局限：TIL 分离效率低，需数克肿瘤组织才能获取足够细胞；IL-2 注射引发严重副作用（如毛细血管渗漏综合征）；且仅对少数黑色素瘤患者有效，未获广泛认可。2000 年后，免疫检查点机制的发现为 TIL 疗法提供新方向。研究证实，肿瘤微环境中的 PD-1/PD-L1 信号会 “禁锢” TIL 活性，而联合抗 PD-1 抗体可解除抑制。但受限于细胞扩增技术和对肿瘤异质性的认知不足，这一阶段 TIL 疗法仍停留在小众研究领域，进展远慢于同期兴起的 CAR-T 疗法。

二、今生：技术突破与临床爆发（2010s - 至今）

1、关键技术革新：从 “粗放培养” 到 “精准优化”

a.细胞制备升级：传统方法依赖肿瘤组织整体消化，TIL 纯度不足 10%。新型筛选技术（如基于肿瘤抗原特异性的流式分选）可富集高活性 CD8 + 杀伤性 T 细胞，使有效细胞比例提升至 50% 以上，扩增效率从百万级跃升至数十亿级。

b.安全性改良：美国首款获批的 TIL 疗法 AMTAGVI™（Lifileucel）需高强度清淋预处理和大剂量 IL-2 注射，存在治疗相关死亡风险。我国君赛生物研发的 GC101 实现突破：无需清淋和 IL-2 注射，患者在普通病房即可接受治疗，不良反应发生率降低 90%，且客观缓解率超 38%，4 例患者实现肿瘤完全清除。

c.联合治疗策略：BaseTIL 临床研究证实，TIL 联合纳武单抗（抗 PD-1）对 PD-1 耐药的晚期黑色素瘤患者有效，77.8% 患者肿瘤缩小，为耐药人群打开新窗口。此外，TIL 与放疗、溶瘤病毒的联合方案正逐步突破胰腺癌等 “癌王” 的治疗瓶颈。

2、临床应用：实体瘤治疗的 “破局者”

a、全球临床突破：联合治疗开创长生存新纪元

TIL+PD-1：胃肠道癌创 10.5 年生存奇迹

美国 NCI Rosenberg 团队在《Nature Medicine》发表的研究证实，TIL 联合 PD-1 抑制剂使转移性胃肠道癌患者 ORR 提升至 23.5%，是单纯 TIL 治疗的 3 倍。更令人振奋的是，1 例患者缓解持续 126 个月（10.5 年），成为晚期消化道肿瘤治疗的里程碑事件。研究发现，响应者体内 CD4 + 细胞占比更高且肿瘤靶点中位数达 3 个，为精准筛选患者提供了关键依据。

b.TIL+IL-2：黑色素瘤实现近 10 年低复发

《癌症免疫疗法》杂志公布的 12 年随访研究显示，TIL 联合 IL-2 辅助治疗 III 期黑色素瘤患者，中位生存期达 32.6 个月，较单纯 IL-2 治疗延长 12.1 个月。尤其在单个淋巴结受侵亚组中，治疗组复发率（33.3%）显著低于对照组（68.4%），生存率提升近一倍（73.3% vs 31.6%）。

2024年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个用于实体瘤的TIL细胞疗法-Amtagvi（lifileucel），适应症为治疗转移性黑色素瘤患者。除此之外，国研TIL也加快脚步，进入临川阶段。

3、国研 TIL 强势崛起

多款国研 TIL 已明确上市时间表，形成梯队布局：

君赛生物的GC101已进入关键 Ⅱ 期临床试验收尾阶段，在黑色素瘤、胰腺癌、脑胶质瘤等 10 余种晚期实体瘤中展现明确疗效。其核心优势 “无清淋、无 IL-2 注射” 的治疗方案进一步得到验证：在胰腺癌亚组中，32 例患者疾病控制率达 56.2%，其中 1 例 Ⅳ 期患者经治疗后肿瘤缩小 42%，生存期延长至 14 个月，远超传统化疗的 6-8 个月中位数。

4、现实障碍

尽管进展显著，TIL 疗法仍面临现实障碍。2025 年《Cytotherapy》研究显示，仅不足 1/3 转诊患者能完成 TIL 输注，核心瓶颈包括：

a.肿瘤采集困难：1.5cm 以下的小肿瘤或深部肿瘤难以获取足量组织；

b.制备成功率低：38.5% 的 TIL 产品因活性不足或污染被淘汰；

c.病情进展过快：10% 患者在治疗前因肿瘤恶化死亡。

三、未来：从 “小众疗法” 到 “普惠方案”

当前，TIL 疗法正朝着三大方向进化：

a.“现货型” TIL：通过健康人捐赠的肿瘤组织制备通用型 TIL，解决自体细胞制备周期长（通常需 4-6 周）的问题；

b.基因编辑增强：通过 CRISPR 技术敲除 TIL 中的免疫抑制基因（如 PD-1），提升其抗肿瘤活性；

c.早期干预：建议患者在初诊时储存肿瘤组织，为术后辅助治疗或复发挽救保留 “免疫火种”。‘

TIL 疗法的发展见证了肿瘤免疫治疗从理论到临床的跨越，尤其在实体瘤领域的突破具有里程碑意义。作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性，但其能更好的解决肿瘤的异质性问题，使TIL疗法成为最可能攻克实体瘤的细胞免疫疗法，也是基因和细胞治疗领域的重大突破，为肿瘤患者的未来点燃了希望之火。TIL细胞疗法的出现为实体瘤患者开辟了一条新途径，它有力地证明了利用患者自身免疫系统对抗实体瘤的可行性。随着技术的不断迭代和临床经验的积累，TIL细胞疗法有可能为癌症患者带来更有效、更持久的治疗效果，改善患者的生活质量和预后，在癌症治疗的舞台上绽放更加耀眼的光芒。

参考文献：

[1]Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science. 1986;233(4770):1318-1321. doi:10.1126/science.3489291

[2]Lowery FJ, Goff SL, Gasmi B, et al. Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial. Nat Med. 2025;31(6):1994-2003. doi:10.1038/s41591-025-03627-5

[3]Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science. 1986;233(4770):1318-1321. doi:10.1126/science.3489291

[4]Khammari A, Knol AC, Nguyen JM, et al. Adoptive TIL transfer in the adjuvant setting for melanoma: long-term patient survival. J Immunol Res. 2014;2014:186212. doi:10.1155/2014/186212